Yeni nesil kanser önleyici aşılar, tümörleri oluşmadan önce yok edebilir

Yeni nesil kanser önleyici aşılar hakkında ki makalemize hoşgeldiniz. Yeni nesil kanser önleyici aşılar, tümörleri oluşmadan önce yok edebilir. İşte Ayrıntılar..

Dave Dubin 29 yaşında kolon kanseri olduğunu öğrendiğinde büyük bir sürpriz olmadı. Dedesi ve babası hastalıktan kurtulmuştu. Dubin, “Neredeyse Dubin yoluydu ve devam ettik” diyor. Ameliyat ve kemoterapi gördü, ancak kanseri 10 yıl sonra geri geldi. Genetik testler sonunda ailesinin denemeleri için bir açıklama buldu: DNA onarım geninde, bölünen hücrelerde genetik hataların birikmesine izin veren bir mutasyon. Hastalık, Lynch sendromu, yaşam boyu %70’e varan kanser riski ile birlikte gelir.

55 yaşındaki Dubin, böbreğinde üçüncü bir kansere yakalanan yıllık kolonoskopi, endoskopi ve görüntüleme taramaları yaptırıyor. 26 yaşındaki en büyük oğlu Zach Dubin, DNA onarım mutasyonunu devraldı ve ayrıca düzenli olarak kansere karşı kontrol ediliyor. “Eğlenceli değil. Dave Dubin bundan kimsenin hoşlanmadığını söylüyor; ne 2 günlük kolonoskopi hazırlığı ve prosedürü ne de olası tümörler hakkında endişelenmek. Hastalık aynı zamanda onu bir aktivist haline getirdi. O ve New Jersey’deki Haworth’taki ailesi, Amerika Birleşik Devletleri’nde tahmini 1,1 milyon insanı etkileyen Lynch sendromunun araştırılmasını ve farkındalığını artırmak için AliveAndKickn adlı kar amacı gütmeyen bir kuruluş başlattı.

MD Anderson Kanser Merkezi’nden onkolog ve genetikçi Eduardo Vilar-Sanchez, “Bu hasta popülasyonunda çok fazla endişe var” diyor. “Bu büyük bir psikolojik yük” Bu gerginliği hafifletme umuduyla, Vilar-Sanchez yakında Lynch ile ilgili kanserleri önlemek veya en azından geciktirmek için bir aşının klinik denemesine öncülük edecek. İşe yararsa Dave Dubin, “çok büyük olabilir” diyor.

Bazı kanser türlerini önlemek için aşılar zaten var. Virüsleri hedeflerler: karaciğer kanserini tetikleyebilen hepatit B virüsü ve rahim ağzı ve diğer bazı kanserlere neden olan insan papilloma virüsü. Ancak çoğu kansere virüsler neden olmaz. Lynch aşı denemesi, viral olmayan kanserleri önlemek için bir aşının ilk klinik testlerinden biri olacak.

Buradaki fikir, bağışıklık sistemini herhangi bir yeni başlayan tümöre saldırması için uyarmak için kanser hücrelerinden vücuda protein parçaları veya antijenler vermektir. Konsept yeni değil ve şüphecilikle karşı karşıya kaldı. On yıl önce, bir Nature başyazısıönde gelen bir meme kanseri savunuculuk grubunun 2020 yılına kadar önleyici bir aşı geliştirme hedefini kısmen tümörlerin genetik karmaşıklığı nedeniyle “yanlış yönlendirilmiş” olarak reddetti. Başyazı, hedefi “bilimin henüz gerçekleştiremediği bir hedef” olarak nitelendirdi. Ancak şimdi, aynı savunuculuk grubu olan Ulusal Göğüs Kanseri Koalisyonu (NBCC) tarafından finanse edilen bir ekip de dahil olmak üzere birkaç ekip, bazı durumlarda meme ve diğer kanserler için yüksek genetik risk taşıyan sağlıklı insanlarda önleyici aşıları test etmeye hazırlanıyor. Çabaları, erken kanserlerdeki genetik değişikliklere ilişkin yeni anlayışlarla ve yeni oluşan tümörlerin bile bağışıklık sistemini baskılayabildiğinden, aşıların en iyi şekilde hiç kansere yakalanmamış sağlıklı insanlarda çalışması gerektiğinin kabul edilmesiyle desteklendi.

Ancak hTERT kanserli hücrelerde olduğu gibi bazı normal hücrelerde de bulunduğundan, Cleveland Clinic’ten immünolog Vincent Tuohy, bir aşının sağlıklı hücrelere otoimmün saldırıyı tetikleyebileceğini öne sürüyor. İnsanların sadece hamileliğin sonlarında ve emzirme döneminde yaptıkları alfa-laktalbümin adı verilen bir meme hücresi proteini içerdiği için daha güvenli olabilecek bir meme kanseri önleme aşısı tasarladı. Protein üretimi, hastalığın agresif bir formu olan üçlü negatif meme kanserinde de meydana gelir. Tuohy’nin ekibi, protein aşısının üçlü negatif meme kanseri tedavisi gören ve hamile kalma planı olmayan 24 kadında bir bağışıklık tepkisini teşvik edip edemeyeceğini test ediyor. Bir sonraki adımın, bu kanser türüne yatkın olan BRCA1 mutasyonlarına sahip sağlıklı kadınlarda bir deneme olacağını söylüyor .

Diğer ekipler meme kanserine karşı daha geniş koruma sağlamayı umuyor. 2012 yılında “yanlış yönlendirilmiş” olarak adlandırılmaktan yılmayan NBCC, başlangıçta sağlıklı meme kanserinden kurtulanlarda bir meme kanseri aşısını test etmeye yakın. Savunuculuk grubunun başkanı Fran Visco, iddialı hedefi “meme kanserinde yenilik eksikliğinden dolayı hüsrana uğradığı” için belirlediğini söyledi. Bilim adamı ortaklarıyla birlikte, hTERT ve MUC1 dahil olmak üzere altı tümör antijenini birleştiren bir aşı üzerinde karar verdi. Mayo Clinic’te bir immünolog olan deneme lideri Keith Knutson, “Bir kadının ne tür meme kanserine yakalanacağını bilmiyoruz” diye açıklıyor. Seattle, Washington Üniversitesi’nden kanser immünologu Nora Disis, çok yönlü aşıların “muhtemelen tek bir proteini hedef alan aşılardan daha etkili olacağını” söylüyor.

BAZI EKİPLER kanser aşıları tarafından tetiklenen bağışıklık tepkisini genişletmeye çalışırken, diğerleri sadece kanser hücrelerinde bulunan neoantijenleri hedefleyerek daha güvenli ve kesin hale getirmek istiyor. Bu çabalar, bir neoantijen seli ortaya çıkaran tümör genom dizilişindeki bir artış sayesinde son on yılda hızlandı. Bazıları kanser büyümesini sağlarken, diğerlerinin belirgin bir işlevi yoktur. Çoğu, belirli bir kansere özgüdür; önceden tahmin edilebilen belirteçleri hedeflemesi gereken koruyucu aşıların geliştirilmesi için bir engeldir.

Bununla birlikte, bazı neoantijenler birçok insanın tümöründe güvenilir bir şekilde görünür. Örneğin, pankreas kanseri neredeyse her zaman KRAS adı verilen bir büyüme proteinindeki mutasyonlar tarafından tetiklenir ve bu da öngörülebilir bir neoantijen setine yol açar. Bu bahar, Johns Hopkins Üniversitesi immünolog Elizabeth Jaffee ve meslektaşı Neeha Zaidi, mutasyona uğramış KRAS peptitleri içeren bir aşının güvenlik testine, kansere yakalanmamış ancak kalıtsal bir mutasyon veya aile öyküsü nedeniyle yüksek risk altında olan 25 erkek ve kadında başlayacak. KRAS, pankreas kanserinin Aşil topuğu gibidir, diyor Jaffee: Bu, mutasyona uğrayan birkaç genden ilkidir. Sonuç olarak ekip, erken tümör hücrelerinin KRAS’ı terk ederek ve büyümenin başka bir yolunu bularak aşıdan kaçamayacağını umuyor.

Lynch sendromu kanserleri ayrıca tahmin edilebilir bir dizi neoantijene sahiptir. Bunun nedeni, hastaların DNA onarım sorununun, bir hücrenin protein yapım mekanizmasının bir geni okuma şeklini değiştiren ve sonuçta ortaya çıkan proteini tutarlı bir şekilde karıştıran “çerçeve kayması” mutasyonlarına yol açmasıdır. Bir Alman ekibi tarafından geliştirilen bu neoantijenlerden birkaçını içeren bir peptit aşısı, kanserli kişilerde test edildiğinde ciddi yan etkilere neden olmadı. Araştırmacılar, Gastroenterology’de Temmuz 2021’de Lynch sendromlu fareler için tasarlanan benzer bir aşının tümör büyümesini azalttığını bildirdi . 

Vilar-Sanchez’in ekibinin test edeceği aşı daha iddialı: Lynch tümörlerinde bulunan devasa 209 çerçeve kaymalı neoantijen için DNA taşımak üzere modifiye edilmiş virüslerden oluşuyor. İnsanların bağışıklık sistemleri, spesifik neoantijenlere nasıl tepki verdiklerine göre değişir ve farklı bireylerin tümörleri aynı seti oluşturmaz. Aşıyı geliştiren bir İtalyan şirketi olan Nouscom’un baş bilim sorumlusu Elisa Scarselli, “Bu nedenle, en iyi [yaklaşım] çok sayıda sahip olmaktır” diyor.

Aşı ayrıca tedavi olarak geliştirilmektedir ve Nouscom erken bir testte, Lynch sendromunda olduğu gibi çerçeve kayması mutasyonları olan metastatik kanserleri olan hastalara bir immünoterapi ilacı ile birlikte veriyor. 2021 sonbaharındaki bir toplantıda şirket, tedavinin ilk 12 hastanın yedisinde tümörleri küçülttüğünü bildirdi . Scarselli, “Lynch hastalığının sağlıklı taşıyıcılarında daha fazla immünojenite göreceğimize gerçekten inanıyoruz” çünkü daha güçlü bağışıklık sistemlerine sahip olmaları gerekiyor, diyor.

Vilar-Sanchez’in birkaç ay içinde başlayacak olan denemesi, aşıyı Lynch sendromlu 45 gönüllüye verecek – hem kanser tedavisinden sonra remisyonda olan hem de hiç tümörü olmayan diğerleri. Araştırmacılar, aşının bir bağışıklık tepkisini uyarıp uyarmadığını ve polipler veya tümör oluşumu üzerinde herhangi bir belirgin etkisi olup olmadığını değerlendireceklerdir.

Sonuçlar iyi görünüyorsa, bir sonraki adım, belki de 5 ila 10 yıl boyunca yüzlerce hasta üzerinde randomize bir çalışma olacaktır. Vilar-Sanchez, aşı işe yararsa “kazanılacak çok şey var” diyor. “Bir kanser aşısı riski sıfıra indirmeyecek, ancak taramayı ne sıklıkta yaptığımızı etkileyebilir.” Ayrıca, Lynch sendromlu kişilerde yaygın olan endometriyal kanserleri önlemek için hastaların histerektomiye karar vermelerine yardımcı olabilir.

Araştırmacılar, aşının etkinliğini değerlendirmek için tümörlerin görünmesini beklemek zorunda kalırsa, tüm önleyici aşılar düzenleyici onaya kadar uzun bir yol ile karşı karşıya kalacaktır. Bu nedenle, kolon kanserine yatkın kişilerde poliplerin büyümesinin azalması gibi vekil koruma önlemleri arayacaklar. Vonderheide, meme kanseri için araştırmacıların henüz biyobelirteçlere sahip olmadığını, ancak onları bulmayı, belki de kan yoluyla bulaşan bağışıklık hücrelerinde veya meme dokusunda bir değişiklik bulmayı umduklarını söylüyor.

Vonderheide, “FDA’ya [ABD Gıda ve İlaç İdaresi] bir başarı biyobelirteci sunacak kadar akıllı olmalıyız” diyor. “Bu korkunç. Ancak etki büyük olacağı için ilham aldık.”

TERCİH ETTİKLERİ antijenler ne olursa olsun, birçok bilim insanı bir sonraki önleyici aşılarını, antijenler için mRNA’yı hücrelere taşımak için bir lipid parçacığı kullanan önde gelen COVID-19 aşıları üzerinde modellemeyi umuyor. mRNA aşılarının yapılması ve uygulanması, DNA veya viral aşılardan daha kolaydır ve pandemi, bunların genellikle güvenli olduğunu ve güçlü bir tepkiyi teşvik ettiğini göstermiştir. Jaffee, “mRNA aşılarının her yaştan milyarlarca sağlıklı insanda güvenlik göstermesi, [mRNA]’yı önleyici kanser aşıları için çok iyi bir platform haline getiriyor” diyor.

Beyaz Saray da kanseri önlemek için mRNA aşıları için uğraşıyor. Yeniden alevlenen Cancer Moonshot ve yeni yüksek riskli, yüksek ödüllü araştırma ajansı , Sağlık için Gelişmiş Araştırma Projeleri Ajansı (ARPA-H) için potansiyel projeler listesinde yer alıyorlar. ARPA-H için bir konsept makalesi , hedefi şu şekilde ortaya koyuyor: “Bağışıklık sistemine kanserleri tetikleyen 50 yaygın genetik mutasyonu tanımayı öğretmek için mRNA aşılarını kullanın, böylece vücut kanser hücrelerini ilk ortaya çıktıklarında yok edecek.”

Bu açıklama bazı kaşları kaldırıyor. Finn, “Bu kahramanca olurdu,” diyor, çünkü aşı antijenlerinin yalnızca çok sayıda kanser mutasyonunu değil, aynı zamanda bireylerin bağışıklık tepkilerindeki “inanılmaz genetik çeşitliliği” de kapsaması gerekecekti. “İmkansız değil ama basit değil” diyor.

Lynch sendromu aşıları üzerinde çalışan Weill Cornell Medicine’den klinik genetikçi Steven Lipkin, ihtiyatlı bir şekilde iyimser ve en yaygın kanserlerin oranlarını “diyelim ki çok sayıda insanda üçte biri veya yarısı kadar azaltan bir aşının, büyük bir fayda sağlayacaktır.”

Bir ekip halihazırda bir çoklu kanseri önleme aşısını test ediyor – henüz insanlarda değil, köpeklerde. 5 yıllık bir denemede, bir ekip 400 orta yaşlı köpeğe sekiz yaygın köpek kanserinden 31 antijen içeren bir aşı veriyor. (400 köpek daha plasebo aşısı oluyor.) Bu, DNA’daki mutasyonlardan ziyade RNA işleme hatalarından kaynaklanan az çalışılmış moleküller olan RNA neoantijenlerine dayanır. Tempe Arizona Eyalet Üniversitesi’ndeki Biodesign Enstitüsü’nden geliştirici ve biyokimyacı Stephen Johnston, köpeklerde ve insanlarda DNA neoantijenlerinden çok daha bol olduklarını ve “yüksek oranda immünojenik” olduklarını söylüyor. Etkili oldukları kanıtlanırsa, Beyaz Saray’ın bir pankanser insan aşısı geliştirme hedefine ulaşmayı kolaylaştırabilirler, diyor.

Evrensel bir kanser önleme aşısının bir başka savunucusu Johns Hopkins kanser genetikçisi Bert Vogelstein’dır. Sıralamanın “çoğu kanserde nispeten az sayıda genin rol oynadığını” gösterdiğini ve sınırlı sayıda antijenin geniş korumaya yol açabileceğini öne sürdüğünü belirtiyor. Böyle bir aşı “bilim kurgu gibi görünüyor” diyor Vogelstein, ancak “birçok laboratuvarın ortak çabası” başarılı olabilir. Sei de aynı fikirde: “Bu çılgınlık değil. Bu mümkün.”

Dave Dubin için, daha az kanser taraması ve daha fazla büyük ameliyat olmaması anlamına gelseydi, daha dar bir başarı – bir Lynch sendromu aşısı – “oyunları değiştirebilirdi” diyor. “Hedef neredeyse normal bir hayat yaşamak olurdu.”